Covid,(IVM) Ivermectina: un farmaco poliedrico contro il nuovo flagello globale?

Il premio Nobel 2015 per la scoperta dell’ivermectina (IVM) e di un trattamento antimalarico è stato il primo premio del comitato Nobel per gli agenti di trattamento delle malattie infettive dopo quello del 1952 per la streptomicina [ 1 ]. Un lattone macrociclico di potenza multiforme [ 2 , 3 ], l’IVM, utilizzato in tutto il mondo dal 1987, ha compiuto importanti incursioni contro due devastanti malattie tropicali, l’ oncocercosi e la filariosi linfatica [ 4 ]. Durante l’anno da quando il trattamento IVM è stato applicato per la prima volta al COVID-19, un altro flagello globale [ 5 ], risulta da più di 20sono stati segnalati studi clinici randomizzati (RCT) sul trattamento IVM di COVID-19 [ 2 , 6 , 7 ], con trattamenti ospedalieri e ambulatoriali di COVID-19 condotti in 25 paesi [ 2 ]. È stato indicato che un probabile meccanismo biologico è il legame competitivo con i siti della proteina spike SARS-CoV-2, come esaminato [ 8 , 9 ].

Recentemente, il dottor Satoshi Omura, co-vincitore del Nobel per la scoperta dell’IVM, e colleghi hanno condotto una revisione completa dell’attività clinica dell’IVM contro COVID-19, concludendo che la preponderanza delle prove ha dimostrato importanti riduzioni di mortalità e morbilità [ 2 ]. La nostra revisione di tali prove, aggiornata con la considerazione di diversi nuovi studi, supporta la stessa conclusione.

Studi sugli animali per il trattamento IVM di SARS-CoV-2 e un betacoronavirus strettamente correlato

Un quadro per l’esame dei risultati del trattamento clinico IVM per COVID-19 è fornito da studi sugli animali correlati che utilizzano IVM a basse dosi equivalenti all’uomo. Nei criceti dorati che sono stati inoculati per via intranasale con SARS-CoV-2, causando infezioni sintomatiche da COVID-19, la somministrazione concomitante di IVM ha ridotto significativamente la gravità dei segni clinici (p <0,001). Sebbene la carica virale non sia stata ridotta, questi miglioramenti includevano un terzo dell’incidenza di anosmia e forti riduzioni del rapporto Il-6/Il-10 nel tessuto polmonare [ 10]. In un altro modello animale, i topi sono stati infettati dal virus dell’epatite murina MHV -A59 [11], un betacoronavirusceppo che non esprime emoagglutinina esterasi [ 12 ], come SARS-CoV-2, SARS-CoV e MERS [ 8 ]. Mentre i topi infetti avevano un grave danno epatico istopatologico, i topi trattati con IVM avevano la metà della carica virale epatica e un danno epatico minimo, non significativamente diverso da quello osservato nei controlli non infetti.

RCT per il trattamento IVM e la prevenzione del COVID-19

Finora sono stati condotti più di 20 RCT per il trattamento IVM di COVID-19, come citato sopra. Una ricerca di Google Scholar per meta-analisi degli studi sul trattamento IVM di COVID-19 apparsi nel 2021 [ 13 ] ha prodotto sette studi di questo tipo che hanno tratto conclusioni solo da RCT [ 6 , [14] , [15] , [16] , [ 17] , [18] , [19] ]. Il rischio relativo (RR) di mortalità con trattamento IVM rispetto ai controlli come calcolato in quattro di queste meta-analisi utilizzando la metodologia di analisi Cochrane variava da 0,25 a 0,37, con una media di 0,31 [ 6 , 14 , 15, 19 ]. Le altre tre meta-analisi hanno riportato odds ratio di 0,16, 0,21 e 0,33, con una media di 0,23 [ [16] , [17] , [18] ]. Sei di queste sette meta-analisi hanno concluso che c’era un’indicazione significativa [ 6 , [14] , [15] , [16] ] o possibile [ 17 , 18 ] dell’efficacia dell’IVM nel ridurre la mortalità da COVID-19. Non è stata trovata alcuna prova dell’efficacia dell’IVM nella sua prima versione [ 20], riportando un RR di 1,11 per il trattamento IVM rispetto ai controlli, e si è attenuto a tale risultato anche dopo aver modificato questo valore RR a 0,37 e aver corretto il trattamento commutato e le morti di controllo che aveva riportato erroneamente per uno studio [ 21 ] in una versione rivista [ 19 ] . Tra le più recenti e complete di queste sette meta-analisi hanno riportato un totale aggregato di 31 decessi tra 1101 soggetti nei gruppi di trattamento IVM e 91 decessi tra 1064 controlli da 11 RCT, pari a una riduzione del 67% della mortalità, con una significatività statistica per un effetto complessivo di p = 0.005 [ 16 ]. L’RCT che ha utilizzato la dose maggiore di IVM, 400 μg/kg in ciascuno dei giorni 1-4 [ 22 ], ha avuto 2 contro 24 decessi nei gruppi di trattamento rispetto ai gruppi di controllo (n = 200 ciascuno).

Un’obiezione che era stata sollevata all’inizio del 2021 alla preponderanza delle prove cliniche per l’efficacia del trattamento IVM di COVID-19 come riassunto sopra era che nessuno di questi RCT era stato pubblicato nelle principali riviste scientifiche peer-reviewed [ 23 ]. A colmare questo divario, tuttavia, è stata la pubblicazione nel 2021 su riviste dei principali editori scientifici di cinque di questi RCT per il trattamento di COVID-19 [ [24] , [25] , [26] , [27] , [28]], ciascuno dei quali mostra molteplici benefici clinici per IVM rispetto ai controlli, la maggior parte dei quali con significatività statistica a p <0,002. Nel 2021 sono stati pubblicati anche altri tre RCT per il trattamento IVM di COVID-19: uno che riportava ricoveri ospedalieri più brevi per trattamento IVM al di sotto della significatività statistica (p = 0,08) [ 29 ], un altro che confrontava IVM con altri due gruppi di trattamento farmacologico ma non un gruppo placebo e non ha riscontrato alcun beneficio [ 30 ], e un ulteriore studio condotto a Cali, in Colombia, con scambi tra il trattamento e le dosi di placebo come descritto di seguito.

Un’altra obiezione che è stata sollevata all’evidenza dell’RCT a sostegno dell’efficacia dell’IVM era che le popolazioni di studio erano troppo piccole [ 31 ]. Tuttavia, è ben noto nella progettazione di studi clinici che i farmaci altamente efficaci stabiliranno risultati statisticamente significativi con campioni di dimensioni inferiori, con popolazioni di studio più ampie necessarie per farmaci minimamente efficaci [ 32 , 33 ]. Ma per un farmaco con un RR più modesto del 75%, ad esempio, i bracci di trattamento e di controllo richiederebbero più di 3800 soggetti ciascuno per ottenere la stessa significatività statistica [ 33 ]. Sebbene ampie popolazioni di studio siano utili per lo screening degli effetti avversi (AE) di nuovi farmaci, l’IVM è stato utilizzato in modo sicuro in 3,7 miliardi di dosi in tutto il mondo dal 1987 [ 2, 3 ] ed è ben tollerato anche a dosi molto maggiori rispetto alla dose singola standard di 200 μg/kg [ 34 , 35 ]. È stato utilizzato in RCT per il trattamento di COVID-19 a dosi cumulative di 1500 μg/kg [ 36 ], 1600 μg/kg [ 22 ] e 3000 μg/kg [ 37 ] in 4 o 5 giorni con solo piccole percentuali di lievi o effetti negativi transitori.

Tra questi RCT che hanno stabilito la sicurezza per il trattamento IVM ad alte dosi di COVID-19 è stato quello condotto a Cali, in Colombia, con casi COVID-19 generalmente lievi, età media 37 anni, con un solo decesso nel gruppo di controllo [ 36 ]. Lo studio non ha riscontrato miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi con il trattamento con IVM, ma ha riportato un’anomalia sorprendente: gli eventi avversi distintivi per la sua elevata dose di IVM, descritti nel protocollo di studio come “parametri di sicurezza” per il suo uso di IVM, si sono verificati a tassi quasi identici nel suo IVM e placebo braccia. Questi includevano incidenze transitorie di visione offuscata (11,3%, 11,6%) e vertigini (35,6%, 34,3%). Queste indicazioni sull’uso di IVM nei controlli si sono verificate quando le vendite da banco di IVM sono aumentate nella regione dello studio durante il periodo di studio ( Tabella supplementare 1). Ulteriori domande sui limiti di trattamento/controllo dello studio sono state sollevate dalla sostituzione errata di IVM con placebo per 38 pazienti, scoperta dal farmacista capo un mese dopo il fatto (studio, p. 3; supplemento al protocollo di studio, p. 43). Inoltre, l’accecamento è stato violato dall’uso della soluzione di destrosio-salina come placebo per 64 pazienti di controllo (l’IVM ha un sapore decisamente amaro), mentre la composizione della soluzione placebo sostitutiva non è stata specificata [ 38 ].

A supporto dei risultati dell’efficacia dell’IVM nel trattamento di COVID-19, come riassunto sopra, c’erano indicazioni di attività contro SARS-CoV-2 negli studi di prevenzione. Tre RCT hanno valutato l’effetto profilattico dell’IVM somministrato a coorti di 100 [ 22 ], 117 [ 39 ] e 203 [ 40 ]] soggetti esposti a pazienti COVID-19. Questi studi, che utilizzano tutti IVM in dosi di almeno 150 μg/kg a settimana, hanno riportato riduzioni statisticamente significative delle incidenze di COVID-19, con rispettivi RR del 20%, 26% e 13% rispetto ai controlli e maggiori riduzioni delle incidenze. di casi moderati e gravi. Un altro RCT per la prevenzione di COVID-19 ha somministrato una sola dose di IVM a 12 mg (circa 150 μg/kg) a 617 soggetti il ​​primo giorno di un periodo di osservazione di 42 giorni, mentre altri tre regimi preventivi sono stati somministrati ogni giorno in quel periodo [ 41 ]. L’IVM a quella singola dose bassa ha prodotto i migliori risultati di questi quattro regimi, con riduzioni altamente statisticamente significative di quasi il 50% sia nel COVID-19 sintomatico che nei sintomi respiratori acuti rispetto ai controlli.

Riduzione di 14 volte dei decessi in eccesso con l’uso di IVM in Perù, quindi aumento di 13 volte dopo la limitazione dell’IVM

L’esperienza clinica dei trattamenti IVM di COVID-19 in 25 paesi si estende ben oltre i risultati dell’RCT riassunti, ma il monitoraggio incompleto e la mancanza di dati di controllo escludono la maggior parte di questo per la valutazione. Il record di tali trattamenti autorizzati a livello nazionale in Perù costituisce un’eccezione notevole [ 42 ]. In dieci stati del Perù, i trattamenti IVM di massa del COVID-19 sono stati condotti attraverso uno sforzo guidato dall’esercito, Mega-Operación Tayta ( MOT ), che è iniziato in date diverse in ogni stato. In questistati del MOT , i decessi in eccesso sono diminuiti bruscamente in 30 giorni dal picco dei decessi in media del 74%, in concomitanza con ladata di inizio del MOT ( Fig. 1B). In 14 stati del Perù con distribuzioni IVM amministrate localmente, la riduzione media dei decessi in eccesso in 30 giorni dal picco dei decessi è stata del 53%, mentre a Lima, che aveva distribuzioni IVM minime durante la prima ondata della pandemia a causa delle politiche restrittive del governo, la corrispondente diminuzione di 30 giorni dei decessi in eccesso è stata del 25%.

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Figura 1 . A) Morti in eccesso per tutte le cause (tutte le età), la popolazione nazionale del Perù. Questi sono diminuiti di 14 volte dal 1 agosto al 1 dicembre 2020; poi, dopo che l’ uso di IVM è stato limitato, è aumentato di 13 volte fino al 1 febbraio. Per A e B, i valori y sono medie mobili a 7 giorni; per B e C, età ≥60. I dati provengono dal Sistema nazionale di informazione sulla morte del Perù (SINADEF). (B) Calo delle morti in eccesso per tutti gli stati dell’operazione MOT , un programma guidato dall’esercito di distribuzioni di massa IVM, tranne Pasco, che le ha avute in tre date. • data di inizio revisione ; ▴ picco di morti; ▪ giorno di picco decessi +30 giorni. Junin ha distribuito IVM attraverso i canali locali 13 giorni prima del MOTcominciare. (C) Riduzioni dei decessi in eccesso a +30 giorni dopo il picco dei decessi per i 25 stati per estensione delle distribuzioni IVM: massimo- MOT (

), media -74%; distribuzioni moderato-locali (

), media -53%; e minimal-Lima (

), -25%. Il valore assoluto di queste riduzioni per stato è correlato all’estensione delle distribuzioni IVM con Kendall _b  = 0,524, p < 0,002 (Spearman rho = 0,619, p < 0,001). Tutti questi dati provengono da database nazionali peruviani pubblicamente accessibili, con i relativi set di dati congelati disponibili dal repository di dati Dryad [ 42 ].

La riduzione dei decessi in eccesso per stato (valori assoluti) è correlata all’estensione della distribuzione dell’IVM ( stati MOT massimale , distribuzioni locali moderate e Lima minima) con Kendall τ _b  = 0,524, p < 0,002, come mostrato in Fig. 1 C. A livello nazionale, i decessi in eccesso sono diminuiti di 14 volte in quattro mesi fino al 1° dicembre 2020. Dopo che una politica restrittiva di trattamento IVM è stata promulgata sotto un nuovo presidente peruviano che si è insediato il 17 novembre, tuttavia, i decessi sono aumentati di 13 volte nei due mesi successivi dal 1 dicembre al 1 febbraio 2021 ( Fig. 1 A). Potenziali fattori di confusione, inclusi blocchi e immunità di gregge, sono stati esclusi utilizzando i dati sulla mobilità della comunità di Google, i tassi di sieropositività, le densità di popolazione e le distribuzioni geografiche delle variazioni genetiche di SARS-CoV-2 e limitando tutte le analisi ad eccezione di quella per la Fig. 1 A a età ≥ 60. Le morti in eccesso sono state utilizzate in tutte le analisi piuttosto che COVID-19 casi di decessi come sottostima al lordo delle morti pandemia per caso decessi era noto al Ministero della Salute peruviano dal luglio 2020 [ 43 ]. Questa disparità è stata costantemente manifestata nei dati del database sanitario nazionale per i decessi per COVID-19 rispetto a tutti i decessi per cause naturali da quella data [ 42 ].

Trattamenti combinati basati su IVM e altre ricerche in corso

I trattamenti combinati che utilizzano IVM e coadiuvanti hanno mostrato indicazioni di efficacia contro COVID-19 negli RCT condotti fino ad oggi [ 24 , 44 ]. I risultati che utilizzano IVM, doxiciclina e zinco per trattare casi gravi e critici con spO2 ≤ 90 prima del trattamento, con variazioni di spO2 rilevate 24 ore dopo il trattamento, saranno riportati da TJB con Sabine Hazan, MD. Miglioramenti pronunciati dei sintomi gravi di COVID-19 entro 1-2 giorni dalla somministrazione di IVM sono stati osservati in diversi pazienti trattati dall’autore principale (ADS) e sono in corso studi per monitorare oggettivamente tali benefici clinici a breve termine di IVM per COVID-19 . Informazioni su altri trattamenti combinati che utilizzano IVM con agenti come la fluvoxamina, per il quale studi clinici indicano anche vantaggi significativi [ 45 ], è fornito dall’alleanza FLCCC con sede negli Stati Uniti ( https://covid19criticalcare.com ).

Il potenziale curativo della terapia di combinazione è stato dimostrato in una scoperta medica di tre decenni prima di un’altra malattia, l’ulcera peptica, per la quale la scoperta della sua causa batterica sottostante, l’ Helicobacter pylori , è stata insignita del Premio Nobel per la Medicina nel 2005. Nel 1990, Il dott. Thomas J. Borody ha pubblicato lo studio clinico originale di un trattamento combinato per H. pylori , ottenendo un tasso di guarigione del 96% per una tripla terapia costituita da tre farmaci riproposti, subcitrato di bismuto e due antibiotici [ 46 ]. Tra il 1990 e il 2015, circa 18.665 decessi sono stati prevenuti dall’applicazione tempestiva di questa tripla terapia per l’ulcera peptica in Australia [ 47]. Dopo la scadenza dei brevetti per due farmaci palliativi per questa condizione, Tagamet e Zantac [ 48 ], che avevano guadagnato miliardi di dollari ciascuno, la tripla terapia è diventata lo standard di cura per l’ulcera peptica nel resto del mondo alla fine degli anni ’90.

Conclusione

Riteniamo che le prove fino ad oggi supportino l’estensione mondiale dei trattamenti IVM per COVID-19, complementari alle vaccinazioni. Il meccanismo biologico indicato dell’IVM, il legame competitivo con la proteina spike di SARS-CoV-2, è probabilmente non specifico per l’epitopo, come rivisto [ 8 ], e potrebbe produrre piena efficacia contro i ceppi mutanti virali emergenti. L’IVM è stato utilizzato in sicurezza in 3,7 miliardi di dosi dal 1987, ben tollerato anche a dosi molto superiori a quelle standard [ 34 , 35 ] e utilizzato senza gravi eventi avversi nei tre studi sul trattamento COVID-19 ad alte dosi sopra menzionati [ 34 , 36 , 37 ]. Nell’attuale emergenza internazionale del COVID-19, con ceppi virali mutanti, rifiuto della vaccinazione e immunità potenzialmente in calo nel corso dei mesi che presentano nuove sfide, l’IVM può essere una componente efficace del mix di terapie utilizzate contro questa pandemia.