Per un biologo molecolare le tasche che si formano durante il ripiegamento di una proteina equivalgono all’esistenza della materia oscura per un fisico teorico. Certo, le prime sono formazioni effimere, che scompaiono dopo il processo di «folding»; la seconda, invece, costituirebbe il 90% della materia dell’Universo. Ma hanno un aspetto in comune: non possono, almeno allo stato attuale, essere osservate, neppure con gli strumenti più raffinati. Solo una rilevazione indiretta è possibile. E tuttavia, per quanto «invisibili», queste tasche di legame si stanno dimostrando importanti per una serie di cure, dal cancro alle malattie infettive.
«Mirando alle tasche di legame che si creano durante il “folding” è possibile ridurre l’espressione di proteine responsabili di diverse malattie. Questo procedimento è stato sperimentato, per la prima volta, con la proteina prionica. Questa, quando cambia forma e si aggrega, causa il morbo di Creutzfeld-Jakob, la cui variante più famosa è l’encefalopatia spongiforme bovina, nota come mucca pazza», racconta Lidia Pieri, ad e co-fondatore di Sibylla Biotech, la start-up italiana che ha in licenza esclusiva l’innovativo brevetto per la ricerca farmacologica, sviluppato dall’Università di Trento, dall’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare e dalla Fondazione Telethon.
A partire dagli esperimenti sulla proteina prionica è in corso una ricerca da parte dei tre partner (a cui si è aggiunta l’Università di Perugia) per una nuova terapia farmacologica dell’encefalopatia. Ma il campo si sta ampliando. «Il brevetto a cui lavoriamo come Sibylla Biotech riguarda una serie di tumori scatenati dalla mutazione della proteina K-Ras, dal cancro al colon a quelli al pancreas e ai polmoni», spiega Pieri, che, per una felice coincidenza scientifica, ha una formazione da cosmologa. «Queste tasche di legame sono la nostra materia oscura – scherza -. Il target oncologico K-Ras è la prima proteina di cui si sta occupando Sibylla. La prima fase è una simulazione predittiva al computer del processo di “folding”. Proprio perché queste tasche di legame non sono osservabili a livello sperimentale. Poi, in caso di successo, si passa in laboratorio. La fase al computer permette di provare una quantità enorme di molecole per trovare quelle in grado di colpire in modo efficace il target, nello specifico la K-Ras. Ne abbiamo trovate alcune particolarmente efficaci. Che hanno avuto conferma in laboratorio. Dopo il brevetto, il passaggio successivo è la creazione di farmaci che usino queste molecole, il che richiede una serie di test sperimentali, preclinici e clinici».
Esistono già terapie farmacologiche che utilizzano tasche stabili, che non si formano in fase di ripiegamento. Ma qual è la differenza con la nuova terapia? «Le molecole che agganciano le tasche di legame durante il “folding” della proteina prevengono il formarsi della proteina stessa. È come spegnere un interruttore biologico», sostiene Pieri. Una tecnica efficace. Tanto che il team di Sibylla conduce test con questo metodo per ridurre l’enzima Ace2, il gancio biologico del virus pandemico Covid-19.
Il coronavirus usa il recettore, che regola la pressione, come porta d’ingresso nell’organismo umano. «In questo caso abbiamo usato i supercomputer dell’Infn per simulare il processo di “folding” e i risultati sono stati e saranno resi pubblici a beneficio della comunità scientifica. Abbiamo trovato quattro molecole in grado d’inibire l’Ace2, già presenti in farmaci pensati per la cura di malattie diverse. Due di queste non presentano nessun livello di tossicità per l’organismo e le stiamo testando con uno pseudovirus, che come il Covid-19 si aggancia ad Ace2, ma non può replicarsi. I risultati preliminari sono molto incoraggianti e verranno presto pubblicati».
Aggiunge: «Premetto che una terapia derivata da questa scoperta non ha nulla a che fare con il vaccino. Si tratterebbe però di una cura potenzialmente applicabile in fasi diverse della malattia. La questione è nel dosaggio. Ovviamente, una riduzione eccessiva dell’Ace2 potrebbe comportare dei problemi. Si tratta di rendere il bombardamento molecolare davvero intelligente. Una volta che avremo le verifiche, la parola passerà ai clinici». —
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