Il ministero per l’Istruzione, l’Università e la Ricerca cambia aspetto e torna a separare le sue due competenze: da un lato la scuola e dall’altro la ricerca, legata a doppio filo con il mondo dell’università. L’accorpamento in un unico ministero risale alla legge del 9 maggio 1999, entrata in vigore nel 2001 ed era stato interrotto soltanto dal 2006 al 2008, durante il secondo governo Prodi. Dal 2008, con il quarto governo Berlusconi, Istruzione, Università e Ricerca sono tornate a far parte di un unico ministero.
Nel 1999 la decisione di unificare i ministeri era prevista nella riforma di Franco Bassanini, che puntava a ridimensionare il numero dei ministeri e che contrastava con lo sforzo che dieci anni prima, nel 1989, aveva portato a separare le competenze dell’università e della ricerca da quelle della scuola.
Nel 2001 Letizia Moratti, indicata da Forza Italia, è stata la prima titolare del nuovo ministero per l’Istruzione, l’Università e la Ricerca, che ha guidato fino al 2006, realizzando la riforma degli enti pubblici di ricerca. Dal 2006 al 2008 Fabio Mussi, dei Democratici di sinistra, è stato il ministro per l’Università e Ricerca, in quel periodo separate dal ministero dell’Istruzione.
Nel 2008, con il nuovo accorpamento, la titolare del ministero è stata Mariastella Gelmini (Pdl) fino al novembre 2011. Con il governo Monti subentrò un tecnico, Francesco Profumo, fino al 2013. Con il governo Letta è stata la volta di Maria Chiara Carrozza del Pd, fino al 2014. Quindi si sono succedute a capo del ministero Stefania Giannini di Scelta Civica dal 2014 al 2016, Valeria Fedeli del Pd dal 2016 al 2018, Marco Bussetti, indicato dalla Lega nel governo giallo-verde dal 2018 al 2019 e Lorenzo Fioramonti da settembre a dicembre 2019 con il secondo governo Conte.
A capo del nuovo ministero di Università e Ricerca è stato designato il presidente della Conferenza dei Rettori (Crui) Gaetano Manfredi. Il suo come è stato indicato dal presidente del Consiglio Giuseppe Conte nella conferenza stampa di fine anno.